Çünkü ilk antipsikotik 1952 yılında keşfedildi: klorpromazin. Hem de başka bir tıbbi durum için (anestezi) denenirken; biraz tesadüfen ve de iyi klinik gözlem ile. O tarihten bu yana da kullanıma giren tüm antipsikotikler az ya da çok dopamin blokajı yaparak tedavi sağlamaya çalışıyor. Ama şimdi şizofreni tedavisinde 70 yıl aradan sonra bir ilk yaşanıyor. Çünkü dopamin blokajı dışında etki mekanizmasına sahip olan bir ilaç [Xanomeline] tedavide kullanım için geçtiğimiz aylarda ABD'de onay aldı. Ve tarihin ironisi de denebilir: Farkı bir mekanizmaya sahip olan bu yeni ilaç da bir başka hastalık için (Alzheimer) denenirken keşfedildi.
Ksanomelin (Xanomeline) etken maddeli bu yeni ilaç diğer antipsikotiklerden farklı olarak dopamin ile hiç bir etkileşime girmiyor. Sinir hücreleri üzerinde muskarinik adı verilen bir alıcıya bağlanıyor. Sinir hücrelerinden asetilkolin maddesinin salınmasını düzenleyen bu alıcılar dolaylı yollarla dopamin salınmasını da etkiliyorlar. Böylece şizofreni gibi psikotik bozukluklarda artmış olan dopamin etkinliği hem azaltılmış oluyor hem de antipsikotik adı verilen ilaçların bugüne kadar hastalar (ve hekimler) tarafından hiç de onaylanmamış olan (ve mecburen katlanılan) yan etkileri ortaya çıkmamış oluyor. Yani sanrı ve varsanı gibi psikotik belirtiler azalırken hasta huzursuzluk çekmiyor (akatizi), durgunlaşıp robotlaşmıyor (apati ve parkinsonizm), kilo almıyor, uyuklamıyor. Çünkü yeni ilaç dopamini bloke etmiyor; asetilkoline ait M1 adı verilen bir alıcı alt-tipini uyarıyor. Bu seçicilik ise psikoz tedavisinde istenmeyen ve rahatsızlık veren bir çok yan etkinin ortaya çıkmamasını sağlıyor.
Yeni ilacın varolan antipsikotiklere çok önemli bir üstünlüğü daha varmış gibi görünüyor: Uzun yıllar süren klinik araştırmaların sonuçlarına göre ksanomelin bilişsel ve negatif belirtileri de azaltıyor. Dopamini bloke eden antipsikotiklere göre zaten bu belirtileri arttırmaması bile yeterli olabilecekken sinir hücreleri üzerindeki bir başka asetilkokin alıcısını daha uyararak şizofreni hastalarında çok sık görülebilen durgunluk, hayattan çekilme, pek konuşmama gibi belirtileri de azaltıyor. Asetilkolin M4 alıcısını uyarması da bu etkiyi ortaya çıkarıyor.
Aslında ksanomelinin bilişsel işlevlere iyi gelen etkisi uzun zamandır biliniyormuş: çünkü ilaç 1990'larda keşfedilmiş. Alzheimer Hastalığı'nın tedavisi için denenirken. Ancak asetilkolinin M1 alıcıları vücudumuzda bir tek beyinde bulunmuyor: her organımızda bulunuyor. Bu nedenle 90'larda yapılan araştırmalarda ciddi yan etkileri (kabızlık, bulantı, kusma, bayılmalar) saptandığı için ilaç ileri aşamalara geçememiş. Ama unutulmamış da! Özellikle Alzheimer hastalarındaki sanrı ve varsanıları çarpıcı biçimde azaltması not edilmiş. 2000'li yıllarda ise ABD'de görece küçük bir ilaç firması ksanomelin'i kullanılabilir hale getirmek üzere araştırmalara girişmiş. Ve ciddi yan etkileri azaltmak için ilacı trospiyum adı verilen bir başka madde ile birleştirmiş. Trospiyum beyin dışındaki organlarda muskarinik alıcıların uyarılmasını engelliyor ama beyin dokusuna ise kan-beyin bariyerini aşamadığı için giremiyor. Böylece ksanomelin sadece beyinde etkisini göstermiş ve yan etkiler de en aza indirilmiş oluyor.
İşte bu özellikleri nedeniyle ilaç psikiyatri ve farmakoloji dünyasında büyük heyecan uyandırmış durumda. 70 yılda ilk kez farklı bir etki mekanizmasına sahip ilacın ortaya çıktığı ve psikozlar için yine son 20 yıldır neredeyse hiç bir yeni ilacın keşfedilemediği düşünülürse ksanomelinin yarattığı heyecan ve umut daha iyi anlaşılabilir. Öte yandan ilacın şimdilik sadece ABD'de kullanıma girdiği unutulmamalı. Tüm dünyada kullanıma girmesi en iyimser tahminle en az 2-3 yılı bulacağı öngörülebilir. Öte yandan klinik araştırmalarda etkinliği kanıtlanmış gibi görünse de ilaçların esas kaderini gündelik kullanıma girdiklerindeki sonuçların belirlediğini hatırlamak gerekiyor. Keza Cobenfy adıyla piyasaya sürülen ilacın hastalarda tedaviyi bırakmaya yol açabilecek bulantı, kusma, baygınlık gibi yan etkileri de klinik araştırmalar sırasında gözlenmiş durumda. Ayrıca gündelik hayatın içinde hastaların başka sağlık sorunları olabiliyor ve dopamini bloke eden "ana" ilaçlarının da kesilip kesilmeyeceğini de henüz bilmiyoruz. Şizofreni hastalarının önemli bir kısmı ikili, üçlü ve hatta bazen daha fazla sayıda antipsikotik ya da başka ilaçları da bir arada kullanabiliyor. Bu nedenle ksanomelinin nasıl bir etkileşim göstereceğini, etkinliğini tam olarak henüz bilmiyoruz. Yani zamana ve gerçek yaşam deneyimine ihtiyaç var.
Ancak her şey bir yana 70 yıllık bir tedavi yolundan sonra şizofreni ve diğer psikotik bozukluklarda yeni bir tedavi yolunun daha açılması hem heyecan uyandırıyor hem de umut veriyor. Öncelikle hastalar için ama aynı zamanda yakınları ve hekimler için de…
Kaynaklar [İngilizce]
Kaul I, Sawchak S, Walling DP, et al. Efficacy and safety of xanomeline-trospium chloride in schizophrenia: a randomized clinical trial. JAMA Psychiatry. 2024;81(8):749–756.
Kaul I, Sawchak S, Correll CU, et al. Efficacy and safety of the muscarinic receptor agonist KarXT (xanomeline-trospium) in schizophrenia (EMERGENT-2) in the USA: results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, flexible-dose phase 3 trial. Lancet. 2024;403(10422):160-170.
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder