Biraz tarihçe
İşin ilginç yanı şizofreni ile enfeksiyonlar arasındaki ilişki yeni bir konu değil. Her ne kadar son yıllarda oldukça ilgi gören, yeniden gündeme gelen bir konu olsa da oldukça eski bir tarihe sahip. Bu tarih içinde psikozlar ile enfeksiyonlar arasında bir ilişki olabileceğini ilk iddia eden psikiyatrist Fransız Jean-Étienne Esquirol (Severance ve Torrey 2019). İddiasını dile getirdiği tarih ise 1845.
Esquirol, psikotik dönemlerin de tıpkı salgınlar gibi yatışmalar ve alevlenlenmelerle seyrettiğini gözlemlemesi üzerine bu tür bir bağlantı kurar. Zaten 19. yüzyıl psikiyatrisinin en önemli ayırıcı tanılarından birisi nörosifiliz ile organik olmayan, fonksiyonel durumları ayırmaktır. Bu nedenle enfeksiyonlar, her ne kadar etkenleri henüz bilinmese de, psikiyatrinin ana gündemlerinden birisidir (Severance ve Torrey 2019). Ve yüzyılın sonuna doğru bu durumdan Alman psikiyatristler de etkilenir. Emile Kraepelin de erken bunamanın, yani 1911’de Eugen Bleuler tarafından isimlendirilen haliyle şizofreninin enfeksiyona verilen yanıt (oto-entoksikasyon) sonucunda ortaya çıktığını düşünür. Buna göre enfeksiyonlar bazı toksinlerin birikmesine ve beynin etkilenmesine yol açmaktadır (Noll 2004).
Geçtiğimiz yüzyılın başında ise psikozun tifo, verem, difteri, sifiliz ve diğer ensefalit tablolarıyla birlikte sık görülmesi şizofreninin enfeksiyonlarla ilişkisine dair yeni ipuçları sağlar (Yolken ve Torrey 2008). Ama iki dünya savaşının ardından Batı psikiyatrisinin temel olarak dinamik psikiyatri etkisine girmesi bu tür nedenlerin göz ardı edilmesine neden olur. Sovyetler Birliği ve Doğu Avrupa ülkesi diğer sosyalist ülkelerde şizofreni ile enfeksiyonlar arasındaki ilişki araştırılmaya devam ederken Batı’da bu konu neredeyse 50 yıl boyunca uykuya yatırılır (Severance ve Torrey 2019). 1970’lerden itibaren ise sinir sistemini tutan (nörotrofik) enfeksiyon ajanlarının keşfedilmesiyle birlikte konu tekrar gündeme gelmeye başlar.
Güçlü epidemiyolojik verilerToplum temelli, uzunlamasına ya da olgu-kontrol desenindeki çalışmalar enfeksiyonlarla şizofreni arasında bir ilişki olduğuna işaret ediyor (Severance ve Yolken 2019). Özellikle iyi kayıt sistemlerine sahip ülkelerden gelen veriler bu yönde. Örneğin İsveç’te kayıtlara dayalı yapılan ve 2 milyon kişinin verilerinin incelendiği bir araştırma çocukluk çağında geçirilen bakteriyel enfeksiyonlarla şizofreni ve diğer psikotik bozukluklar arasında ilişki olduğunu bildirmiştir (Blomström ve ark. 2018). Bu tür çalışmalarda kayıtlar kadar gebelikte alınan anne kan örneği, amniyon sıvısı ve doğum sırasında bebekten alınan kan örnekleri de kullanılmaktadır.
Özellikle herpes simpleks virüsleri (HSV), sitomegalovirüs (CMV), Epstein-Barr virüs, kızamık, kızamıkçık ve toksoplazma enfeksiyonları ile şizofreni riski arasında ilişki olduğu farklı araştırmalarla yeniden ve yeniden gösterilir (Yolken ve Torrey 2008). Bu mikroorganizmaların hepsi nörotrofiktir ve beyin hücrelerini tutar. Bu tutulum gros yani daha bariz nörogelişimsel beyin patolojileri olarak karşımıza zaten çıkmaktadır. Örneğin bazı beyin bölgelerinde gelişimsel bozukluklar görülebilmekte veya zeka yetersizliği tablosuna yol açabilmektedir (Yolken ve Torrey 2008). Bu nedenle araştırmalar doğum sonrasında erken dönemde veya çocuklukta geçirilen enfeksiyonlar kadar, hatta bu dönemden daha çok sinir sisteminin daha erken dönemlerine, anne karnına odaklanmıştır. İlk epidemiyolojik bulgular da bu yöndedir: Geçmişte yaşanmış influenza salgınları sırasında (1917/1918 ve 1957) hamile olan kadınların çocuklarında şizofreni ve psikotik bozukluk riskinin daha yüksek olduğu saptanmıştır (Yolken ve Torrey 2008, Brown ve Derkits 2010).
Ancak burada en önemli sorun verilerin kayıtlara ya da geriye dönük taranmasına bağlı kalınmasıdır. Bu kısıtlılık ise başka nedenlerle annelerden ve doğum sırasında çocuklardan alınan kan örneklerinin yıllar sonra incelenmesiyle aşılmıştır. Hem annede hem de çocukta belirli bir enfeksiyon ajanına karşı bağışıklık yanıtı (IgG ve M) çalışılarak gösterilmeye başlanmıştır (Brown ve Derkits, 2010).
Hangi virüs, hangi bakteri ve nörogelişimin hangi basamağı?Araştırmalarda virüslerden bakterilere, spiroketlerden parazitlere kadar birçok mikroorganizma çalışılmış olsa da bazıları bariz etkileri ve kanıt düzeyi yüksek araştırma desenleriyle (örneğin anne karnından ya da gebelik sırasında alınan örneklerin bulunması) öne çıkmaktadır. Şimdi bu patojenlere kısaca yakından bakalım.
Toksoplazma GondiVirüs ya da bakteri değildir; hücre içinde uzun süre yaşayabilen bir parazittir. Genelde ana konağı kedilerdir ve onlardan insanlara bulaşır (Webster ve ark. 2013). Parazite bağlı enfeksiyon anne karnında ya da doğumdan sonra gerçekleşebilir ve genelde sessiz bir tablo olarak kalır. Bu parazit lenfositlere yerleşerek kas hücrelerine ve konumuz açısından önemli olarak da beyin dokusuna ulaşır ve sinir hücrelerinde, sinir hücrelerini saran glia hücrelerinde kistlere yol açabilir.
T. gondii ve psikoz ilişkisi üzerine yapılmış birçok epidemiyolojik, deneysel ve hayvan deneyi çalışması bulunmaktadır. Örneğin enfeksiyonun dopamin iletimini bozduğu ve akut safhada varsanıların ortaya çıkmasına neden olduğu bildirilmiştir (Sugden ve ark. 2016). Yapılan araştırmaların bir meta-analizi şizofreni hastalarında seropozitifliğin (IgG yüksekliği) kontrollere göre 3 kat daha fazla olduğunu göstermiştir (Torrey ve ark. 2012). Hastalarda ve annelerinde yeni geçirilmiş enfeksiyona işaret eden IgM değil de IgG yüksekliğinin olması anne karnındaki bir enfeksiyona ya da anneden geçen antikorların sinir sistemi gelişimini etkilediğine işaret etmektedir (Torrey ve ark. 2012).
İnfluenzaGrip virüsü ile şizofreni arasındaki ilişki özellikle salgın çalışmaları nedeniyle iyi bilinmektedir (Kępińska ve ark. 2020). RNA temelli viral bir hastalık olan influenza H1N1 gibi genetik tipleri ile bölgesel ve küresel salgınlara yol açar. Günümüzde bir solunum yolu enfeksiyonu olarak bilinse de orta ve yakın çağ salgınları sırasında merkezi sinir sistemi tutulumunun bildiren kayıtlar olduğunu da biliyoruz (Kępińska ve ark. 2020). Bu nedenle psikoza yol açabileceği geçen yüzyılın başından bu yana, özellikle de 1918 salgınının yansılamaları üzerinden tartışılmıştır (Brown ve Derkits 2010). Ama şizofreni ile ilişkisinin kurulması özellikle 1980’lerden sonra yapılan çalışmalarla olur ve dikkatler daha çok anne karnında maruz kalınan antikorlara odaklanır (Selten ve Termorshuizen 2017). Buna göre özellikle hamilelik boyunca herhangi bir dönemde annenin geçirdiği influenza enfeksiyonu ile şizofreni arasında bir ilişki olduğu söylenebilir (Brown ve Derkits 2010). Ancak bulguların tutarsız olduğunu ve yakın zamanlı değerlendirmelerin ise influenza enfeksiyonu ile şizofreni arasında bir ilişki olmadığı yönünde olduğunu da belirtmeliyim (Selten ve Termorshuizen 2017, Davies ve ark. 2020).
Öte yandan influenza ile bir tek şizofreni arasında değil bipolar bozukluk ve otizm yelpazesi bozuklukları arasında da ilişki olduğunu bildiren kayıtlara dayalı ve geniş ölçekli araştırmalar bulunmaktadır (Brown 2012). Bu çalışmalar şizofreni araştırmalarına göre daha az sayıda olmakla birlikte anne karnında maruz kalınan influenza enfeksiyonu ile özellikle psikotik bulgulu bipolar bozukluk arasında bir ilişki olduğuna işaret etmektedir (Marangoni ve ark. 2016).
Herpes VirüslerDNA yapılı geniş bir virüs ailesi olan bu grupta şizofreni ile ilişkisi araştırılmış Herpes Simpleks Virüs tip 2 (HSV-2), sitomegalovirüs (CMV), Epstein-Barr virüs (EBV) ve varisella-zoster virüsü yer alır. Bu virüs ailesi nörotrofiktir, yani doğrudan beyin dokusundaki enfeksiyonlardan (ensefalit) geç ortaya çıkan zona zoster gibi tablolara kadar farklı hastalıklara yol açarlar. Yıllar içinde farklı araştırmalar bu virüs ailesi ile şizofreni arasında ilişki olduğuna dair sonuçlar bildirmiştir (Dickerson ve ark. 2019). Ama son değerlendirmeler sadece HSV-2 ile şizofreni arasında bir ilişki olduğu yönündedir (Davies ve ark. 2020). Anne karnında HSV-2 antikorlarına maruz kalmak şizofreni riskini arttırmaktadır (Mortensen ve ark. 2010).
Diğer enfeksiyon ajanlarıBu mikroorganizmalar dışında şizofreni ile ilişkisi olabilecek cinsel yolla bulaşan hastalıklar, üriner sistem enfeksiyonları ve annenin geçirdiği tanımlanmamış enfeksiyonlar da yer almaktadır. Hatta annenin geçirdiği sinüzit, zatürre ve genital enfeksiyonlar da şizofreni riski açısından çalışılmıştır (Brown ve Derkits 2010). Bu enfeksiyonlar arasında en açık ilişki cinsel yolla bulaşan hastalıklar ve gebelikte geçirilen tanımsız enfeksiyonlardır. Ancak cinsel yolla bulaşan hastalıklar arasında en istikrarlı bulgu sadece HSV-2 ile ilgilidir (Cheslack-Postava ve ark. 2015). Öte yandan şizofreni riski gebelikte geçirilen ve tanımlanmamış her enfeksiyonla artmaktadır (Davies ve ark. 2020).
Tüm bu çalışmalar dışında şizofreni riski açısından polio (çocuk felci), koronavirüsler, Borna hastalığı virüsü gibi virüslerin yanı sıra Candida albicans ve Saccharomyces cerevisiae, gibi mantarlar da şizofreni riski açısından incelenmiştir (Severance ve Torrey 2019).
Olası mekanizma ne olabilir?Epidemiyolojik veriler açık ve net: anne karnındaki gelişimden çocukluğun erken dönemine kadar geçirilen bazı enfeksiyonlar şizofreni riskini arttırıyor. Bu artış genetik yüklülüğü olan bireylerde daha belirgin. Yani muhtemelen altta yatan bir gen-çevre etkileşimi de var (Torrey ve Yolken 2019). Ama sonuçta yaşamın oldukça erken aşamalarına dağılmış enfeksiyonlar ile 20’li yaşlarda ortaya çıkan şizofreni arasında nasıl bir bağ olabilir? Patofizyolojisi hangi mekanizmaya dayanıyor olabilir?
Kısa bir yanıt vermek çok mümkün değil, çünkü, elimizde olası mekanizmalara bol ışık tutacak düzeyde çalışmalar bulunmuyor. Hayvan modellerinden ya da dolaylı bilgiler sağlayan çalışmalardan bu nörotrofik mikroorganizmaların enfeksiyonu sırasında, özellikle de anne karnında nöronal gelişimin etkilendiğini anlıyoruz. Kimi çalışmalar glutamat reseptörlerinin bozulduğuna, kimi çalışmalar sinaptik budanmanın etkilendiğine, kimi çalışmalar bağışıklık sisteminde (özellikle sitokinler ve human leukocyte antigen HLA sistemi) aktivasyona işaret etmekte (Estes ve McAllister 2016). Şizofreninin nörogelişimsel bir sorun olduğu düşünülecek olursa aslında anne karnında, doğum sırasında ya da doğumdan sonraki erken çocuklukta bağışıklık yanıtında bir aktivasyonun ya da bozukluğun daha sonrası için riski arttırdığını düşünebilir. Yani muhtemelen enfeksiyonlar nöron diziliminden reseptör oryantasyonuna, nörotransmiter bağlanmasından HLA yanıtına kadar mikro ölçekli değişikliklere neden oluyorlar ve diğer genetik-gelişimsel-çevresel faktörlerle birlikte hastalığa giden bir süreç başlamış oluyor.
KaynaklarBlomström Å, Karlsson H, Gardner R et al. Associations Between Maternal Infection During Pregnancy, Childhood Infections, and the Risk of Subsequent Psychotic Disorder–A Swedish Cohort Study of Nearly 2 Million Individuals. Schizophr Bull 2016; 42(1):125-33.
Brown AS. Epidemiologic studies of exposure to prenatal infection and risk of schizophrenia and autism. Dev Neurobiol. 2012; 72 (10):1272–6.
Brown AS, Derkits EJ. Prenatal infection and schizophrenia: a review of epidemiologic and translational studies. Am J Psychiatry 2010; 167(3):261–80.
Cheslack-Postava K, Brown AS, Chudal R et al. Maternal exposure to sexually transmitted infections and schizophrenia among offspring. Schizophr Res. 2015; 166(1-3): 255–260.
Davies C, Segre G, Estradé A et al. Prenatal and perinatal risk and protective factors for psychosis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2020 Mar 24. pii: S2215-0366(20)30057-2.
Dickerson F, Jones-Brando L, Ford G et al. Schizophrenia is Associated With an Aberrant Immune Response to Epstein-Barr Virus. Schizophr Bull. 2019; 45 (5):1112-1119.
Estes ML, McAllister AK (2016) Maternal immune activation: implications for neuropsychiatric disorders. Science. 353:772–777.
Kępińska AP, Iyegbe CO, Vernon AC et al. Schizophrenia and Influenza at the Centenary of the 1918-1919 Spanish Influenza Pandemic: Mechanisms of Psychosis Risk. Front Psychiatry. 2020; 11:72.
Marangoni C, Hernandez M, Faedda GL. The role of environmental exposures as risk factors for bipolar disorder: a systematic review of longitudinal studies. J Affect Disord (2016) 193:165–74. doi: 10.1016/j.jad.2015.12.055
Mortensen PB, Pedersen CB, Hougaard DM et al. A Danish National Birth Cohort study of maternal HSV-2 antibodies as a risk factor for schizophrenia in their offspring. Schizophr Res. 2010; 122(1-3):257-63.
Noll R. Historical review: autointoxication and focal infection theories of dementia praecox. World J Biol Psychiatry.2004; 5:66–72
Selten JP, Termorshuizen F. The serological evidence for maternal influenza as risk factor for psychosis in offspring is insufficient: critical review and meta-analysis. Schizophr Res. 2017; 183:2–9.
Severance EG, Yolken RH. From Infection to the Microbiome: An Evolving Role of Microbes in Schizophrenia. In: Khandaker G., Meyer U., Jones P. (eds) Neuroinflammation and Schizophrenia. Current Topics in Behavioral Neurosciences, vol 44: 67-84.
Sugden K, Moffitt TE, Pinto L, Poulton R, Williams BS, Caspi A. Is Toxoplasma Gondii Infection Related to Brain and Behavior Impairments in Humans? Evidence from a Population-Representative Birth Cohort. PLoS One. 2016; 11(2):e0148435.
Torrey EF, Bartko JJ, Yolken RH. Toxoplasma gondii and other risk factors for schizophrenia: an update. Schizophr Bull. 2012; 38(3):642–647.
Torrey EF, Yolken RH. Schizophrenia as a pseudogenetic disease: A call for more gene-environmental studies. Psychiatry Res. 2019; 278:146-150.
Webster JP, Kaushik M, Bristow GC, McConkey GA. Toxoplasma gondii infection, from predation to schizophrenia: can animal behaviour help us understand human behaviour?. J Exp Biol. 2013; 216 (Pt 1):99–112.
Yolken RH, Torrey EF. Are some cases of psychosis caused by microbial agents? A review of the evidence. Mol Psychiatry. 2008; 13(5): 470–9.
Güçlü epidemiyolojik verilerToplum temelli, uzunlamasına ya da olgu-kontrol desenindeki çalışmalar enfeksiyonlarla şizofreni arasında bir ilişki olduğuna işaret ediyor (Severance ve Yolken 2019). Özellikle iyi kayıt sistemlerine sahip ülkelerden gelen veriler bu yönde. Örneğin İsveç’te kayıtlara dayalı yapılan ve 2 milyon kişinin verilerinin incelendiği bir araştırma çocukluk çağında geçirilen bakteriyel enfeksiyonlarla şizofreni ve diğer psikotik bozukluklar arasında ilişki olduğunu bildirmiştir (Blomström ve ark. 2018). Bu tür çalışmalarda kayıtlar kadar gebelikte alınan anne kan örneği, amniyon sıvısı ve doğum sırasında bebekten alınan kan örnekleri de kullanılmaktadır.
Özellikle herpes simpleks virüsleri (HSV), sitomegalovirüs (CMV), Epstein-Barr virüs, kızamık, kızamıkçık ve toksoplazma enfeksiyonları ile şizofreni riski arasında ilişki olduğu farklı araştırmalarla yeniden ve yeniden gösterilir (Yolken ve Torrey 2008). Bu mikroorganizmaların hepsi nörotrofiktir ve beyin hücrelerini tutar. Bu tutulum gros yani daha bariz nörogelişimsel beyin patolojileri olarak karşımıza zaten çıkmaktadır. Örneğin bazı beyin bölgelerinde gelişimsel bozukluklar görülebilmekte veya zeka yetersizliği tablosuna yol açabilmektedir (Yolken ve Torrey 2008). Bu nedenle araştırmalar doğum sonrasında erken dönemde veya çocuklukta geçirilen enfeksiyonlar kadar, hatta bu dönemden daha çok sinir sisteminin daha erken dönemlerine, anne karnına odaklanmıştır. İlk epidemiyolojik bulgular da bu yöndedir: Geçmişte yaşanmış influenza salgınları sırasında (1917/1918 ve 1957) hamile olan kadınların çocuklarında şizofreni ve psikotik bozukluk riskinin daha yüksek olduğu saptanmıştır (Yolken ve Torrey 2008, Brown ve Derkits 2010).
Ancak burada en önemli sorun verilerin kayıtlara ya da geriye dönük taranmasına bağlı kalınmasıdır. Bu kısıtlılık ise başka nedenlerle annelerden ve doğum sırasında çocuklardan alınan kan örneklerinin yıllar sonra incelenmesiyle aşılmıştır. Hem annede hem de çocukta belirli bir enfeksiyon ajanına karşı bağışıklık yanıtı (IgG ve M) çalışılarak gösterilmeye başlanmıştır (Brown ve Derkits, 2010).
Hangi virüs, hangi bakteri ve nörogelişimin hangi basamağı?Araştırmalarda virüslerden bakterilere, spiroketlerden parazitlere kadar birçok mikroorganizma çalışılmış olsa da bazıları bariz etkileri ve kanıt düzeyi yüksek araştırma desenleriyle (örneğin anne karnından ya da gebelik sırasında alınan örneklerin bulunması) öne çıkmaktadır. Şimdi bu patojenlere kısaca yakından bakalım.
Toksoplazma GondiVirüs ya da bakteri değildir; hücre içinde uzun süre yaşayabilen bir parazittir. Genelde ana konağı kedilerdir ve onlardan insanlara bulaşır (Webster ve ark. 2013). Parazite bağlı enfeksiyon anne karnında ya da doğumdan sonra gerçekleşebilir ve genelde sessiz bir tablo olarak kalır. Bu parazit lenfositlere yerleşerek kas hücrelerine ve konumuz açısından önemli olarak da beyin dokusuna ulaşır ve sinir hücrelerinde, sinir hücrelerini saran glia hücrelerinde kistlere yol açabilir.
T. gondii ve psikoz ilişkisi üzerine yapılmış birçok epidemiyolojik, deneysel ve hayvan deneyi çalışması bulunmaktadır. Örneğin enfeksiyonun dopamin iletimini bozduğu ve akut safhada varsanıların ortaya çıkmasına neden olduğu bildirilmiştir (Sugden ve ark. 2016). Yapılan araştırmaların bir meta-analizi şizofreni hastalarında seropozitifliğin (IgG yüksekliği) kontrollere göre 3 kat daha fazla olduğunu göstermiştir (Torrey ve ark. 2012). Hastalarda ve annelerinde yeni geçirilmiş enfeksiyona işaret eden IgM değil de IgG yüksekliğinin olması anne karnındaki bir enfeksiyona ya da anneden geçen antikorların sinir sistemi gelişimini etkilediğine işaret etmektedir (Torrey ve ark. 2012).
İnfluenzaGrip virüsü ile şizofreni arasındaki ilişki özellikle salgın çalışmaları nedeniyle iyi bilinmektedir (Kępińska ve ark. 2020). RNA temelli viral bir hastalık olan influenza H1N1 gibi genetik tipleri ile bölgesel ve küresel salgınlara yol açar. Günümüzde bir solunum yolu enfeksiyonu olarak bilinse de orta ve yakın çağ salgınları sırasında merkezi sinir sistemi tutulumunun bildiren kayıtlar olduğunu da biliyoruz (Kępińska ve ark. 2020). Bu nedenle psikoza yol açabileceği geçen yüzyılın başından bu yana, özellikle de 1918 salgınının yansılamaları üzerinden tartışılmıştır (Brown ve Derkits 2010). Ama şizofreni ile ilişkisinin kurulması özellikle 1980’lerden sonra yapılan çalışmalarla olur ve dikkatler daha çok anne karnında maruz kalınan antikorlara odaklanır (Selten ve Termorshuizen 2017). Buna göre özellikle hamilelik boyunca herhangi bir dönemde annenin geçirdiği influenza enfeksiyonu ile şizofreni arasında bir ilişki olduğu söylenebilir (Brown ve Derkits 2010). Ancak bulguların tutarsız olduğunu ve yakın zamanlı değerlendirmelerin ise influenza enfeksiyonu ile şizofreni arasında bir ilişki olmadığı yönünde olduğunu da belirtmeliyim (Selten ve Termorshuizen 2017, Davies ve ark. 2020).
Öte yandan influenza ile bir tek şizofreni arasında değil bipolar bozukluk ve otizm yelpazesi bozuklukları arasında da ilişki olduğunu bildiren kayıtlara dayalı ve geniş ölçekli araştırmalar bulunmaktadır (Brown 2012). Bu çalışmalar şizofreni araştırmalarına göre daha az sayıda olmakla birlikte anne karnında maruz kalınan influenza enfeksiyonu ile özellikle psikotik bulgulu bipolar bozukluk arasında bir ilişki olduğuna işaret etmektedir (Marangoni ve ark. 2016).
Herpes VirüslerDNA yapılı geniş bir virüs ailesi olan bu grupta şizofreni ile ilişkisi araştırılmış Herpes Simpleks Virüs tip 2 (HSV-2), sitomegalovirüs (CMV), Epstein-Barr virüs (EBV) ve varisella-zoster virüsü yer alır. Bu virüs ailesi nörotrofiktir, yani doğrudan beyin dokusundaki enfeksiyonlardan (ensefalit) geç ortaya çıkan zona zoster gibi tablolara kadar farklı hastalıklara yol açarlar. Yıllar içinde farklı araştırmalar bu virüs ailesi ile şizofreni arasında ilişki olduğuna dair sonuçlar bildirmiştir (Dickerson ve ark. 2019). Ama son değerlendirmeler sadece HSV-2 ile şizofreni arasında bir ilişki olduğu yönündedir (Davies ve ark. 2020). Anne karnında HSV-2 antikorlarına maruz kalmak şizofreni riskini arttırmaktadır (Mortensen ve ark. 2010).
Diğer enfeksiyon ajanlarıBu mikroorganizmalar dışında şizofreni ile ilişkisi olabilecek cinsel yolla bulaşan hastalıklar, üriner sistem enfeksiyonları ve annenin geçirdiği tanımlanmamış enfeksiyonlar da yer almaktadır. Hatta annenin geçirdiği sinüzit, zatürre ve genital enfeksiyonlar da şizofreni riski açısından çalışılmıştır (Brown ve Derkits 2010). Bu enfeksiyonlar arasında en açık ilişki cinsel yolla bulaşan hastalıklar ve gebelikte geçirilen tanımsız enfeksiyonlardır. Ancak cinsel yolla bulaşan hastalıklar arasında en istikrarlı bulgu sadece HSV-2 ile ilgilidir (Cheslack-Postava ve ark. 2015). Öte yandan şizofreni riski gebelikte geçirilen ve tanımlanmamış her enfeksiyonla artmaktadır (Davies ve ark. 2020).
Tüm bu çalışmalar dışında şizofreni riski açısından polio (çocuk felci), koronavirüsler, Borna hastalığı virüsü gibi virüslerin yanı sıra Candida albicans ve Saccharomyces cerevisiae, gibi mantarlar da şizofreni riski açısından incelenmiştir (Severance ve Torrey 2019).
Olası mekanizma ne olabilir?Epidemiyolojik veriler açık ve net: anne karnındaki gelişimden çocukluğun erken dönemine kadar geçirilen bazı enfeksiyonlar şizofreni riskini arttırıyor. Bu artış genetik yüklülüğü olan bireylerde daha belirgin. Yani muhtemelen altta yatan bir gen-çevre etkileşimi de var (Torrey ve Yolken 2019). Ama sonuçta yaşamın oldukça erken aşamalarına dağılmış enfeksiyonlar ile 20’li yaşlarda ortaya çıkan şizofreni arasında nasıl bir bağ olabilir? Patofizyolojisi hangi mekanizmaya dayanıyor olabilir?
Kısa bir yanıt vermek çok mümkün değil, çünkü, elimizde olası mekanizmalara bol ışık tutacak düzeyde çalışmalar bulunmuyor. Hayvan modellerinden ya da dolaylı bilgiler sağlayan çalışmalardan bu nörotrofik mikroorganizmaların enfeksiyonu sırasında, özellikle de anne karnında nöronal gelişimin etkilendiğini anlıyoruz. Kimi çalışmalar glutamat reseptörlerinin bozulduğuna, kimi çalışmalar sinaptik budanmanın etkilendiğine, kimi çalışmalar bağışıklık sisteminde (özellikle sitokinler ve human leukocyte antigen HLA sistemi) aktivasyona işaret etmekte (Estes ve McAllister 2016). Şizofreninin nörogelişimsel bir sorun olduğu düşünülecek olursa aslında anne karnında, doğum sırasında ya da doğumdan sonraki erken çocuklukta bağışıklık yanıtında bir aktivasyonun ya da bozukluğun daha sonrası için riski arttırdığını düşünebilir. Yani muhtemelen enfeksiyonlar nöron diziliminden reseptör oryantasyonuna, nörotransmiter bağlanmasından HLA yanıtına kadar mikro ölçekli değişikliklere neden oluyorlar ve diğer genetik-gelişimsel-çevresel faktörlerle birlikte hastalığa giden bir süreç başlamış oluyor.
KaynaklarBlomström Å, Karlsson H, Gardner R et al. Associations Between Maternal Infection During Pregnancy, Childhood Infections, and the Risk of Subsequent Psychotic Disorder–A Swedish Cohort Study of Nearly 2 Million Individuals. Schizophr Bull 2016; 42(1):125-33.
Brown AS. Epidemiologic studies of exposure to prenatal infection and risk of schizophrenia and autism. Dev Neurobiol. 2012; 72 (10):1272–6.
Brown AS, Derkits EJ. Prenatal infection and schizophrenia: a review of epidemiologic and translational studies. Am J Psychiatry 2010; 167(3):261–80.
Cheslack-Postava K, Brown AS, Chudal R et al. Maternal exposure to sexually transmitted infections and schizophrenia among offspring. Schizophr Res. 2015; 166(1-3): 255–260.
Davies C, Segre G, Estradé A et al. Prenatal and perinatal risk and protective factors for psychosis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2020 Mar 24. pii: S2215-0366(20)30057-2.
Dickerson F, Jones-Brando L, Ford G et al. Schizophrenia is Associated With an Aberrant Immune Response to Epstein-Barr Virus. Schizophr Bull. 2019; 45 (5):1112-1119.
Estes ML, McAllister AK (2016) Maternal immune activation: implications for neuropsychiatric disorders. Science. 353:772–777.
Kępińska AP, Iyegbe CO, Vernon AC et al. Schizophrenia and Influenza at the Centenary of the 1918-1919 Spanish Influenza Pandemic: Mechanisms of Psychosis Risk. Front Psychiatry. 2020; 11:72.
Marangoni C, Hernandez M, Faedda GL. The role of environmental exposures as risk factors for bipolar disorder: a systematic review of longitudinal studies. J Affect Disord (2016) 193:165–74. doi: 10.1016/j.jad.2015.12.055
Mortensen PB, Pedersen CB, Hougaard DM et al. A Danish National Birth Cohort study of maternal HSV-2 antibodies as a risk factor for schizophrenia in their offspring. Schizophr Res. 2010; 122(1-3):257-63.
Noll R. Historical review: autointoxication and focal infection theories of dementia praecox. World J Biol Psychiatry.2004; 5:66–72
Selten JP, Termorshuizen F. The serological evidence for maternal influenza as risk factor for psychosis in offspring is insufficient: critical review and meta-analysis. Schizophr Res. 2017; 183:2–9.
Severance EG, Yolken RH. From Infection to the Microbiome: An Evolving Role of Microbes in Schizophrenia. In: Khandaker G., Meyer U., Jones P. (eds) Neuroinflammation and Schizophrenia. Current Topics in Behavioral Neurosciences, vol 44: 67-84.
Sugden K, Moffitt TE, Pinto L, Poulton R, Williams BS, Caspi A. Is Toxoplasma Gondii Infection Related to Brain and Behavior Impairments in Humans? Evidence from a Population-Representative Birth Cohort. PLoS One. 2016; 11(2):e0148435.
Torrey EF, Bartko JJ, Yolken RH. Toxoplasma gondii and other risk factors for schizophrenia: an update. Schizophr Bull. 2012; 38(3):642–647.
Torrey EF, Yolken RH. Schizophrenia as a pseudogenetic disease: A call for more gene-environmental studies. Psychiatry Res. 2019; 278:146-150.
Webster JP, Kaushik M, Bristow GC, McConkey GA. Toxoplasma gondii infection, from predation to schizophrenia: can animal behaviour help us understand human behaviour?. J Exp Biol. 2013; 216 (Pt 1):99–112.
Yolken RH, Torrey EF. Are some cases of psychosis caused by microbial agents? A review of the evidence. Mol Psychiatry. 2008; 13(5): 470–9.
* Bu yazı 22.04.2020 tarihinde Psikiyatri Günlüğü sitesinde yayınlanmıştır.
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder